Впервые кроссовер премиум-класса Acura MDX был показан на автосалоне в Детройте в 2000 году. Тогда он представлял собой концептуальную модель под именем MD-X. Производитель представил его как замену Acura SLX. Автомобиль вызвал интерес у публики, и уже осенью 2000 года началось производство серийной версии машины на предприятии в Канаде. При обычной езде Acura MDX работает как переднеприводное авто. Но при пробуксовке передних колес автоматически включается полный привод. Автомобиль сконструирован на платформе минивэна Honda Odyssey и позиционируется как машина для комфортных поездок по городу. Кроссовер оснащается 240-сильным бензиновым двигателем рабочим объемом 3,5 л с алюминиевым блоком и системой регулирования фаз газораспределения. В салоне автомобиля установлено три ряда кресел, благодаря чему он способен вместить семь пассажиров. В апреле 2006 года в рамках Нью-Йоркского автосалона производитель представил новое поколение модели. Серийное производство машины началось в октябре 2006 года в США. В 2008-м, 2009-м и 2010-м годах были произведены некоторые изменения, затронувшие экстерьер, интерьер и технические составляющие этого автомобиля.